核药没有寒冬
文 | 氨基观察
毫无疑问，核药是眼下最热的赛道。
3 月 19 日，阿斯利康宣布 " 买买买 " 计划的新对象：Fusion。其表示，将以每股 21 美元的价格收购 Fusion 所有流通股，溢价率达到 97%；并且，交易结束时阿斯利康还将支付每股 3 美元的特定里程碑金额，预计总交易金额约 24 亿美元。
阿斯利康的入局，只是核药赛道火爆的一个缩影。
去年 10 月，礼来以 14 亿美元的价格，收购了 Point Biopharma，正式进军核药赛道；年末，百时美施贵宝更是不甘落后，以 41 亿美元的价格，收购了 RayzeBio。
事实上，RayzeBio 的成长历程，更是核药赛道火爆最直接的证明。成立于 2020 年的 RayzeBio，在管线中仅有三款产品的情况下，三年时间顺利完成 4 轮融资，总金额达到 4.18 亿美金。
2023 年，RayzeBio 逆势上市，完成年度第二大 IPO，并且在上市三个月后就成功卖身。
从 RayzeBio 到 Fusion，这些例子都在证明着一件事，那就是：核药赛道，拒绝寒冬。
01 预期
核药，指的是含有医用同位素的药物。
所谓医用同位素，指可以产生 α、β 或 γ 放射线的金属或非金属元素。这些核素可以发生衰变产生放射性射线，破坏细胞的染色体，使细胞停止生长，从而消灭增殖的癌细胞。
不过，有人可能会有疑问，放射射线进入人体内如何选择只杀死肿瘤细胞，而不杀伤正常细胞？
事实上，在相同的射线照射条件下，不同细胞对于放射的敏感程度并不相同。具体来说，处于分裂期的细胞对于射线敏感程度最高，而处于 DNA 合成期其对射线敏感性最低。
对于肿瘤聚集部位来说，由于需要不断地增殖，所以大部分肿瘤细胞都处于分裂期，而正常细胞处于稳定期。这种差异也使得射线能够针对肿瘤细胞，进行差异化打击。
并且，核素也放大了其潜力。例如，在火热的 RDC 药物领域，由于核素的交叉火力效应，药物和抗体都不需要内化来发挥其治疗作用。这导致只需要较少量的药物，就能来产生所需的治疗效果，这也在一定程度上减少了药物可能出现的不良反应。
另外，由于核素不需要和细胞接触才能起效，所以对于 RDC 来说也就不需要可裂解的连接子，这也使得 RDC 较少发生脱靶效应，稳定性和安全性较好。
也正因此，核药在治疗领域拥有极高的潜力。实际上，核药的潜力，不局限于治疗，更包括诊断。
比如，当使用 F-18、Ga-68 等同位素时，RDC 可以做为诊断产品来使用，并且与现有产品相比更有优势。
目前常用的肿瘤诊断是先通过 CT、PET-CT 进行影像学检查，在初步确定肿瘤位置后，再取出一小块病理组织进行活检。这种方法花费时间较长不说，还可能引起组织溃破，出现肿瘤转移风险。
而如果通过 RDC 药物诊断，情况就不一样了。RDC 将药物送到体内后和特定的肿瘤结合，在极短的半衰期内，放射性核素在这一过程可以自发地衰变为稳定核素，并发射出粒子或光子。
这些粒子或光子在被 PET（正电子发射断层成像）或 SPECT（单光子发射计算机断层扫描）仪器检测到后，就能将接收到的信号转换为器官或组织的结构或功能图像，并且反映出肿瘤细胞的敏感性。
不管是在治疗，还是诊断环节，核药都有其独特优势，这是其备受追捧的底气。
02 底气
当然，核药拒绝寒冬，不仅来自于预期十足，更在于：已经诞生了成功的选手。
大药厂诺华手中的抗肿瘤药物 Pluvicto，就是这样一款核药产品。
2022 年 3 月，Pluvicto 获得 FDA 批准，用于 PSMA 阳性转移性去势抵抗性前列腺癌三线治疗，成为了全球首款靶向 PSMA 的放射性配体疗法。
2023 年，Pluvicto 实现 9.8 亿美元销售额 , 同比增长约 261%, 显示出迅速增长的潜力。Pluvicto 的成功，在于其成功的组合，将放射性粒子核素 Lu-177 与 PSMA（前列腺特异性膜抗原）靶点相结合；更在于选择了一个合适的生存空间，在有效疗法有限的转移性去势抵抗性前列腺癌领域，找到了生存机遇。
这也是其他选手，可以学习的目标。Fusion 的成功，也在于此。其同样瞄准了转移性去势抵抗性前列腺癌市场，做出了差异化的药物设计。
目前在 RDC 领域使用的核素主要以 β 核素为主。诺华的明星核药 Lutathera，其选择的就是 Lu177 这种 β 核素放射性同位素作为核素。
Fusion 则是靶向 α 粒子疗法的行业领导者，利用其 Fast-Clear 连接子技术，将放射 α 粒子的医学同位素与将靶向癌细胞的抗体结合。根据公司表示，该技术具有更高的安全窗口。
公司的首发管线 FPI-2265，同样是一款针对转移性去势抵抗性前列腺癌市场的药物，并且瞄准了 Pluvicto 的未满足需求。
基于现有探索来看，Fusion 对经过 Pluvicto 治疗后进展的患者仍然有效。公司预计，仅针对 Pluvicto 治疗后进展的患者群体，FPI-2265 潜在销售峰值超过 10 亿美金，如果 FPI-2265 能够颠覆前者，预期将会更高。
Fusion 关键的 2 期临床 TATCIST 数据即将读出，也难怪大药厂会率先入局。当然，支撑 Fusion 高预期的更核心要素是其技术平台。除了 FPI-2265，在治疗和诊断领域，Fusion 均有布局。
除了 Fusion，包括 RayZeBio 在内的核药先驱们，也都有一定的临床数据作为预期的支撑，因此它们能够成为风口上的 " 飞猪 "。
03 苦衷
核药赛道高景气度的另一面，在于 biotech 的相继卖身，或许意味着一个残酷的事实：核药领域的 biotech，固然能够作为源头创新的发起者，但真正摘果子的人可能还是 MNC。
不管是已经收获成果的诺华，还是新入局的礼来、阿斯利康、百时美施贵宝，都是当之无愧的巨头。这背后的核心原因在于，核药赛道不仅考验研发实力，还考验钞能力。
因为核药的开发，还取决于两个关键因素：配送和临床资源。
药物研发完成后的配送是一个大问题。
与普通的药物可以长时间保存不同，RDC 药物的核素半衰期非常短。所谓核素半衰期，是指放射性核素 " 威力 " 减少一半所需要的时间。这意味着，核素半衰期越短，RDC 药物越容易失去疗效。
具体有多短呢？有的仅仅几十分钟。就拿现在临床试验中常用的放射性核素来说，I-131 半衰期 8 天、Y-90 半衰期 2.7 天、Lu-177 半衰期 6.7 天、 Bi-213 半衰期 45.6 分钟。
这导致 RDC 无法提前量产和长距离运输。这也对研发企业提出了更高的要求，不仅要能够生产，还要保证能够及时配送。
事实上，就算是诺华这种大药企，也难以保证核药持续放量。诺华 2018 年获批的核药 Lutathera，虽然最初两年销售额增速迅猛，2018 年销售额 1.67 亿美元，到了 2019 年增长 38% 达到 4.41 亿美元。但此后 2020 年、2021 年其销售额分别为 4.45 亿美元、4.75 亿美元，增速明显放缓。为了解决产能问题，诺华不得不在全球建厂，这需要极大的财力支撑。
配送之外，临床资源也是一个极为关键的要素。比如，在我国，药物进入临床使用时还需要医疗机构具有相关资质。
2019 年时，我国有 770 个核医学科开展核素治疗工作，但核素治疗病床仅有 2544 张。这远无法满足患者的需求，即便药物的产能跟上，患者找不到指定机构用药也是一个大问题。
种种原因导致，核药赛道的 biotech，要想脱颖而出需要更多机遇。而这对于 MNC 来说，显然是非常乐于见到的局面。
